DNA Chromosome

信用:365体育旧金山分校

使用唐氏综合症的标准动物模型(DS),能够正确的科学家令人惊讶的发现是与条件相关的学习记忆障碍 - 遗传认知障碍的主要原因和染色体病最常诊断在美国 - 与药物靶的身体的反应细胞应激。

在一项研究中 公布的十一月14,2019在科学杂志上,在365体育旧金山分校和医药展贝勒医学院的研究人员领导的一个团队,一些与DS相关的智力障碍,可以在被称为海马大脑的一个区域,这是中央可以追溯到改变蛋白生产学习和长期记忆的形成。

但在所谓的Ts65Dn鼠标,工程捕捉人类唐氏综合征的遗传,行为和认知功能,可以撤消这些变化。当目标研究者给予药物,细胞的关键应激反应途径之一,他们能够把蛋白水平恢复正常这引起了鼠标的Ts65Dn的典型认知缺陷消失。

,尽管DS的认知功能已普遍认为是不可逆的,研究人员说,这些发现表明,有可能提高在使用类似的化合物,人体DS的认知功能。

为研究唐氏综合征的新方法

Peter Walter at UCSF
彼得·瓦尔特,博士,研究的共同资深作者,带头研究发现一个链接蛋白内稳态的缺陷和DS之间。
信用:365体育旧金山分校

由于DS是由21号染色体的额外副本造成的,科学家们一般都通过遗传学的镜头研究了病,注重方法,使主要是破坏正常染色体基因多余的活动。但在新的研究中,而不是限制他们的基因和染色体努力,科学家们培训了很大的未开发“蛋白内稳态”的角色,他们的目光 - 一个技术术语为细胞的蛋白质制造机械和质量控制 - 在DS。

彼得·瓦尔特,博士,研究的共同资深作者,带头研究发现一个链接蛋白内稳态的缺陷和DS之间。

“绝大多数领域已-一直专注于单个基因的21号染色体上找出哪些是因果关系唐氏综合症及病理。我们的方法是不同的。我们试图揭开缺陷蛋白内稳态和DS之间的联系,说:”彼得·沃克博士,365体育旧金山分校生物化学和生物物理学教授和新的高级研究的合着者。

瓦尔特带领新的研究有了合作者毛罗·科斯塔-Mattioli的博士,贝勒医学院神经学教授谁是目前Walter的实验室得益于总统奖UCSF椅子的客座教授。

发现问题,以蛋白内稳态可能有助于DS,研究人员转向了普通小鼠模型捕获大部分染色体,发育和认知异常定义综合征的人类版本。 

使用多核糖体分析,允许科学家们采取行动细胞的蛋白质工厂的详细快照技术,研究人员发现,高达39%更少的蛋白质在DS小鼠的海马区中产生,促使他们问为什么其他副本难道基因导致蛋白质产量的下降。

应激反应归咎于认知损伤

研究人员发现在DS小鼠海马细胞具有激活了所谓的综合应激反应(ISR),生物电路,检测当东西的歪 - 一个额外的染色体的存在,例如,用于在DS的情况下 - 和啮合,以平息这种保护性反应,激活蛋白机械生产。

“持续监视电池是它自己的健康。出问题的时候,通过使更少的蛋白质,它通常是一个声音响应细胞应激细胞响应。但你需要蛋白质合成为更高级的认知功能,所以当蛋白质合成减少,你的记忆的形成,说:”沃尔特病理。

这些结果备份,科学家们还发现,从用DS死后人脑组织的ISR也被激活样本英寸并通过纯粹的运气中风,研究人员能够从一个人obtener样品组织与DS在其中一些细胞中进行21号染色体的预计第三个副本,而另一些基因标准 - 在ISR,但是,只有在活跃随着细胞的额外的染色体。

总之,这些研究结果有力地表明,在ISR参与进来,甚至也许是负责任的,DS的某些症状。

虽然ISR可以通过四个不同的酶被激活,科学家们发现只有一个他们的,名为PKR,在激活在海马细胞中的ISR在DS参与。通过阻断PKR的活动,他们能够防止ISR激活和反向蛋白生产的下降这本署在DS小鼠的大脑中被观察到。但更令人印象深刻,研究人员发现阻断小鼠ISR显着改善认知功能,以及这些。

阻断应激反应改善记忆,学习

研究人员使用了三种不同的方法来拨下来ISR活动 - 删除PKR基因,使用一种药物抑制PKR活性,最后,使用安全,充分研究的药物称为isrib激活蛋白加工机械这竞速赛直接与ISR的努力关闭蛋白质的生产。所有三种途径显着改善产生认知,由两个不同的记忆和学习测试作为证明。

“我们开始时的情况,看起来毫无希望,没有人会想到什么可以做。但我们可能已经挖到了金矿“。
-Peter沃尔特博士

重要的是,被这些生理变化以及行为。这给予小鼠DS抑制剂ISR显示出改善的功能突触,神经细胞的变化在哪里发生时相关的学习之间的站点。事实上,ISR活动被阻断后,小鼠的大脑进行了DS传送更少的抑制信号,可以使它更难大脑学习和形成新的长期记忆。

虽然这项研究的结果极有前途,沃尔特警告说,在这个领域还有许多更待研究。尽管如此,调查结果是重要的第一步,迈向这一发现治疗可以改善生活,并与DS人群生活的整体健康状况,已无法治疗通常认为的条件。

“我们开始看起来无望的情况下,”沃尔特说。 “可能没有人会想到任何事情。但我们可能已经挖到了金矿“。

作者: 其他作者包括平朱骏,Khatiwada Sanjeev,和崔永元,卢克℃。 Reineke,是W上。杜林牛仔学家医学贝勒医学院的Kim和李炜。沃尔特·彼得·休斯霍华德tambiénESTA医学研究所的研究员。

资金: ESTA研究资助由NIH授予r01ns076708,r01hg007538,r01ca193466和R01 ca228140,萨蒙斯企业以及霍华德休斯医学研究所。

信息披露: 彼得·瓦尔特是美国发明者由365体育董事会召开9708247专利描述isrib那及其类似物。权本发明具有由持牌UCSF到LLC印花布去过。骊威是配有救世的顾问。其他作者声明没有竞争利益。